Łódź jest pierwszym miastem w Polsce, które uchwałą Rady Miejskiej z 1919 roku, wprowadziło powszechny, bezpłatny obowiązek nauczania "w zakresie szkoły powszechnej 7 oddziałowej".

W roku 1928 powstaje tutaj oddział Warszawskiej Wolnej Wszechnicy Polskiej, dający początek Uniwersytetowi Łódzkiemu. Utworzone w roku 1937 Towarzystwo Przyjaciół Nauk stanowiło początek dzisiejszego Łódzkiego Towarzystwa Naukowego.
W latach 1919-1939 Łódź pozostawała miastem włókniarzy, ośrodkiem okręgu przemysłowego oraz centrum przemysłu tekstylnego kraju. Charakteryzowała się znacznym zróżnicowaniem struktury narodowościowej.

W przededniu wybuchu II wojny światowej miasto zamieszkiwało około 672 tys. osób wśród których było 34,4 % ludności żydowskiej (231.000 osób) oraz 86 351 Niemców.

Łódź, wcześniej niż cały kraj, zetknęła się z realiami napadu hitlerowskiego. Została włączona przez okupanta do tzw. Okręgu Poznańskiego w III Rzeszy. Nadano jej nazwę Litzmannstadt , a ulicy Piotrkowskiej Adolf Hitler Strasse.
Pierwsze restrykcje w okrutnym wydaniu zastosowano wobec Żydów w roku 1940. Utworzono getto dla Żydów, w którym przebywało ponad 300.000 osób. (Likwidacja getta nastąpiła w sierpniu 1944 roku. Wolności doczekało tylko około 900 osób). Powstał także obóz dla Cyganów oraz obóz dla germanizacji i niszczenia dzieci polskich (przez obóz przeszło około 12 tysięcy dzieci z których 6 tys. bestialsko zamęczono).

W przeddzień wyzwolenia 17/18 stycznia 1945 hitlerowcy spalili obóz - więzienie na Radogoszczu. Żywcem spłonęło 2000 uwięzionych.
W latach okupacji zginęło około 300.000 ludności żydowskiej i około 120.000 Polaków.

W czasie okupacji Łódź poniosła nieznaczne straty w zabudowie. Poważniejsze były straty materialne, spowodowane wywiezieniem przez okupanta maszyn, surowców, wyrobów gotowych itp.
W przededniu wyzwolenia miasto opuściło w panice około 80.000 Niemców. Na początku 1945 roku liczbę ludności Łodzi ocenia się na 300.000.Styczeń 1945 roku zamyka jedną z najtragiczniejszych kart historii miasta. Pod koniec 1945 roku w Łodzi było już ponad 502.000 mieszkańców a w 1951 roku 646.000.

Lata 1945 -1948 można uznać za okres pełnienia przez miasto funkcji zastępczej stolicy państwa. Tu bowiem zgromadziły się przedstawicielstwa władz.
Jeszcze w 1945 roku powiększono blisko 4-krotnie obszar miasta (do 21.150 ha).
Nastąpiła nacjonalizacja przemysłu, jego modernizacja oraz zmiana struktury branżowej. Łódź staje się dużym ośrodkiem naukowym i akademickim. Wzrasta ranga kulturalna miasta. Wznoszone są nowe osiedla mieszkaniowe. Powstają nowe zakłady przemysłowe, obiekty służące nauce i kulturze oraz szkolnictwu wyższemu. Zmienia się cała infrastruktura funkcjonowania miasta.